Лучевая терапия знакома примерно половине или даже шестидесяти процентам всех онкобольных. Главная задача этого метода проста: разрушить ДНК злокачественных клеток и остановить их рост. Однако у лечения есть неприятный побочный эффект. Лучевая нагрузка запускает активный рост особых клеток в костном мозге — миелоидных супрессоров. Вместо того чтобы помогать организму, эти клетки отправляются к опухоли и подавляют естественную защиту, блокируя главные разрушители рака — CD8⁺ Т-лимфоциты. Врачи давно заметили, что резкий рост числа таких клеток после облучения обычно сулит пациенту меньшую продолжительность жизни и повышенный риск метастазов.

Чтобы разобраться, почему организм реагирует именно так, исследователи изучили анализы крови тридцати трех пациентов с четвертой стадией рака легкого. Все они проходили через сочетание мощного направленного облучения и современной иммунотерапии препаратами ниволумаб и ипилемумаб.

Ошибка в программе иммунитета

Анализ показал необычно высокую концентрацию белка TET2 именно в миелоидных клетках. Этот фермент отвечает за удаление химических меток, называемых метильными группами, с генетического материала. После сеансов облучения уровень белка подскакивал еще сильнее, особенно у тех больных, чье заболевание упорно сопротивлялось лечению. Руководитель исследования Ральф Вайксельбаум отметил, что пациенты с повышенным уровнем TET2 после процедур переносили болезнь тяжелее. Доктора быстро сопоставили эти данные с более ранними наблюдениями, которые показывали, что пациенты с мутациями в гене TET2 гораздо лучше реагируют на иммунотерапию.

Чтобы проверить эту догадку на практике, ученые провели эксперименты на лабораторных мышах с опухолями толстой кишки, меланомы и рака легкого. Специально выведенные грызуны с отключенным белком TET2 переносили облучение совершенно иначе. У них опухоли росли намного медленнее, метастазы в легких уменьшались в размерах и количестве, а общая выживаемость заметно росла.

Выяснилось, что лучевая терапия активирует белок p53, который реагирует на повреждения клеток. Тот, в свою очередь, включает выработку TET2 в костном мозге всего за сутки до того, как измененные клетки доберутся до опухоли.

Новая жизнь старых клеток

Хотя раньше ученые больше знали о роли TET2 в работе с ДНК, специалист Чуан Хэ и его коллеги доказали, что здесь он влияет на РНК. Белок стирает специальные метки 5-метилцитозина с молекул, упакованных внутри ядра клеток. Из-за этого хроматин сжимается, а гены, отвечающие за выработку интерферона — главного сигнала тревоги для иммунной системы, — просто замолкают.

Когда исследователи заблокировали TET2, метки остались на месте. Они привлекли другой белок MBD6, который помог держать нужные защитные пути открытыми. В результате вместо подавляющих иммунитет супрессоров появились совершенно новые клетки — миелоидные активирующие клетки. Они не прячут угрозу, а наоборот, показывают кусочки опухолевых белков Т-лимфоцитам, буквально заставляя их атаковать рак.

Когда такие активирующие клетки пересаживали больным мышам, опухоли начинали уменьшаться. Более того, ученые обнаружили похожие генетические маркеры у людей, что тоже предсказывало более благоприятный исход болезни.

Поскольку полностью удалить нужные гены у живого человека невозможно, исследователи испытали экспериментальный препарат, который блокирует работу злосчастного белка. В сочетании с облучением лекарство дало отличный результат: рост опухолей замедлился, метастазирование сократилось, а общая эффективность иммунотерапии выросла.

Теперь научная группа готовится к клиническим испытаниям таких препаратов в связке с лучевой терапией. Ученые надеются, что этот подход позволит не просто улучшить текущее лечение, но и научиться эффективно предотвращать появление метастазов, воздействуя на обнаруженные РНК-мишени.